Drogas de alto costo en el tratamiento del cáncer de mama metastásico: recomendaciones basadas en evidencia / High-cost drugs in the treatment of metastatic breast cancer: recommendations based on evidence

INTRODUCCIÓN: Las enfermedades no transmisibles (ENT) son en la actualidad la principal causa de mortalidade mundial. De los 57 millones de defunciones que se produjeron en 2008 en todo el mundo, 36 millones ­casi las dos terceras partes- se debieron a ENT, principalmente enfermidades cardiovasculares, cáncer, diabetes y enfermedades pulmonares crónicas. El cáncer, como segunda causa de estas defunciones, fue responsable de 7.6 millones de muertes - más de las dos terceras partes de las cuales ocurrieron en países de ingresos bajos y medios. En Argentina, las ENT son responsables de más del 60% del total de las defunciones que se producen anualmente en el país, 20% de las cuales corresponden a tumores. Esto representa aproximadamente 60.000 muertes por año, de las cuales más del 90% se produce en personas mayores de 44 años de edad. En el año 2012 murieron por cáncer casi 62000 hombres y mujeres en Argentina. La región Centro, al ser la más poblada, registró más del 70% de estas defunciones. El cáncer de pulmón se observa en primer lugar de importancia en todas las regiones menos en Cuyo en la que encontramos el câncer de mama. Le siguen en orden de frecuencia el cáncer colorrectal y el de mama. En mujeres, la mayor mortalidad por cáncer se debe al cáncer de mama con una TEM de 18.0 por 100000 mujeres, constituyendo la primera causa de mortalidad por cáncer para el sexo femenino. DEFINICIÓN DEL PROBLEMA: La denominación cáncer de mama avanzado incluye a la enfermedad localmente avanzada y metastásica. Progresivamente se detectan cánceres en estadíos más precoces, no obstante cerca de un 5% de ellos serán metastásicos desde el inicio. Adicionalmente cerca de un 30% de las pacientes con estadios localizados, desarrollarán metástasis en algún momento de la evolución de la enfermedad. Aproximadamente entre 10 a 30% de todos los cánceres de mama tienen amplificación génica o sobreexpresión (o ambos) del receptor del factor de crecimiento epidérmico tipo 2 (HER2), perteneciente a una familia de receptores transmembrana. La sobreexpresión o amplificación resulta en un fenotipo tumoral más agresivo con peor pronóstico. A la vez que constituye un fator predictivo de respuesta a la terapia dirigida contra este receptor. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda electrónica de publicaciones dirigida a los idiomas inglés y español. La franja de tiempo para la búsqueda fue entre 2014 hasta 2018 inclusive. Los tipos de estudios buscados fueron ensayos clínicos randomizados, revisiones sistemáticas, metanálisis y estudios de costo- efectividad. La búsqueda se llevó a cabo en las siguientes bases: PubMed, Epistemonikos, The Cochrane library, Tripdatabase; búsquedas manuales en NICE, AHR, SIGN, SMC, HTA de NIHR, CIGNA, AETNA así como en google. Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática en forma independiente por distintos membros del Instituto Nacional del Cáncer. Se consultaron fuentes primarias (trabajos randomizados y controlados) y secundarias (Revisiones sistemáticas y metanálisis realizados bajo una metodologia clara, evaluaciones de tecnologías sanitarias y estudios fármaco-económicos). Se sintetizó dicha información y se la analizó. TECNOLOGÍA: PALBOCICLIB. La ciclina D1 y las ciclinas dependendientes de quinasas (CDKs) 4 y 6 forman parte de múltiples vías de señalización que conducen a la proliferación celular. A través de la inhibición de CDKs 4/6, Palbociclib, de administración oral, reduce la proliferación celular bloqueando la progresión de las fases G1 a S del ciclo celular al inhibir la fosforilación de la proteína del retinoblastoma. CONCLUSIONES FINALES: Se llegó a acuerdo en los puntos de controvérsia planteados y se confeccionó el algoritmo terapéutico propuesto.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: tumores neuroendocrinos / Scientific evaluation report on the available evidence: neuroendocrine tumors

INTRODUCCIÓN: Los Tumores Neuroendocrinos (TNE) son un grupo heterogéneo de neoplasias poco frecuentes provenientes del sistema neuroendocrino, las que se pueden presentar en una gran variedad de órganos. Estos tumores representan el 0,49% de las neoplasias en general, y generalmente, se dividen en aquellos provenientes del tubo digestivo, torácicos o pulmonares, y de otras ubicaciones. La edad media de diagnóstico está en la quinta década de la vida y su pronóstico es, en general, mejor que el de otros cánceres, no obstante, esto dependerá del sitio de localización del tumor. Generalmente, los TNE se relacionan a la presencia de otras neoplasias no neuroendocrinas, cursando una forma indolente al ser tumores poco sintomáticos, lo que demora en su diagnóstico. De esta forma, suelen diagnosticarse clínicamente por sus metástasis o manifestaciones clásicas, mientras que un menor grupo de pacientes se diagnostica de manera casual a modo de hallazgo clínico, al realizar una endoscopia o una cirugía. Se estima que la incidencia anual de tumores neuroendocrinos es de aproximadamente 5 x 100.000 habitantes y de estos pacientes, la metástasis puede ocurrir entre el 50% a 80% de los pacientes. Se considerarán para su evaluación aquellas solicitudes realizadas conforme al Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con sistema de protección financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la Ley N° 20.850. Estas solicitudes no son vinculantes para el Ministerio de Salud, debiendo, sin embargo, tomar especialmente en cuenta aquellas solicitudes y opiniones que hayan sido realizadas por sus comisiones técnicas asesoras y por las asociaciones de pacientes incluidas en el Registro de Asociaciones de Pacientes que crea la Ley 20.850. De igual forma, para ser incorporadas en el proceso de evaluación científica de la evidencia, cada intervención debe cumplir con los criterios establecidos en el Artículo 6o del Reglamento mencionado, según lo indicado en el Numeral 9 del presente informe. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Octreotide y Lanreotide son antagonistas de la somatostatina (SA), los cuales son usados para reducir la producción excesiva de hormonas en presencia de un TNE. Everolimus es un inhibidor de la proteína mTOR (mammalian Target of Rapamycin). Su efecto es anti angiogénico, ayudando a detener o hacer más lento el crecimiento del cáncer. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Octreotide: Se identificaron 4 revisiones sistemáticas que incluyeron 1 estudio primario en pacientes con TNE avanzados (inoperables o metastásicos), originados en intestino medio (excluyeron páncreas, tórax y otros orígenes), bien diferenciados. Octreotide disminuiría la proporción de pacientes que progresan sus tumores. Lanreotide: Se encontraron 3 revisiones que incluyen 1 estudio primario en adultos con tumores neuroendocrinos irresecables o metastásicos, bien o moderadamente diferenciados no funcionantes. Lanreotide probablemente disminuye la proporción de pacientes que progresan en su enfermedad. Everolimus: Se encontraron 3 revisiones sistemáticas que incluyen un estudio primario que incluyó adultos con tumores neuroendocrinos avanzados (irresecables o metastásicos), bien diferenciados (grado 1 ó 2 de la OMS), no funcionantes, confirmados patológicamente, pulmonares o digestivos, progresando radiológicamente durante los últimos 6 meses. Everolimus reduciría la proporción de pacientes que progresa en su enfermedad. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: La cirugía es la piedra angular en el manejo de los TNE. Se ha demostrado que la exploración quirúrgica temprana de los pacientes aumenta significativamente la supervivencia. Para pacientes con enfermedad avanzada o irresecable, el manejo es interdisciplinario. Las terapias locales pueden ayudar en pacientes seleccionados (ej. para control de metástasis hepáticas), pero el tratamiento sistémico predomina; éste se elige principalmente según la presencia de síntomas producto de la hipersecreción hormonal (que se tratan con análogos de somatostatina), y el grado de diferenciación del tumor. Del punto de vista de la terapia sistémica antineoplásica, los TNE bien y moderadamente diferenciados responden poco a quimioterapia citotóxica, pudiendo tratarse con análogos de somatostatina (octreotide y lanreotide), radiofármacos (lutecio 177), y otras terapias molecularmente dirigidas. En aquellos tumores poco diferenciados que poseen peor pronóstico, se requiere de quimioterapia [9]. Además, se han empezado a utilizar nuevos tratamientos como el sorafenib, Everolimus y los inhibidores Mtor. Si bien la indicación específica de los tratamientos avala su uso en TNE metastásicos bien diferenciados, clínicamente la elección de los tratamientos se clasifica de acuerdo a la funcionalidad del tumor. En el caso de tumores funcionales, generalmente se prefiere el uso de Octreotide LAR, mientras que en tumores no funcionales se prefiere el uso de Lanreotide y Everolimus. En el caso de TNE pancreáticos (independiente de su diferenciación y funcionalidad), las alternativas terapéuticas incluirían la quimioterapia, Everolimus, Lanreotide y Sunitinib. Actualmente, existe cobertura de Sunitinib y Everolimus para pacientes con TNE pancreáticos irresecable/metastásico, bien diferenciados y con enfermedad progresiva por la Ley Ricarte Soto. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Eficacia y seguridad de everolimus en pacientes con tumor neuroendocrino, metastásico con progresión a octreótide / Efficacy and safety of everolimus in patients with neuroendocrine, metastatic tumor with progression to octreotide

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de everolimus en pacientes con tumor neuroendocrino, metastásico con progresión a octreotide. Así, el Dr. Miguel Ángel Ticona Castro, médico oncólogo del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins de la Red Prestacional Rebagliati, siguiendo la Directiva N° 003-IETSI-ESSALUD-2016, envía al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI las solicitudes de uso del producto farmacéutico everolimus no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. OBJETIVO: El objetivo del presente dictamen preliminar fue evaluar la eficacia y seguridad del uso de everolimus, comparado con mejor terapia de soporte, en pacientes adultos con tumor neuroendocrino (TNE) gastrointestinal, pulmonar y de páncreas. de bajo grado y grado intermedio. metastásico con progresión a octreótide.Debido a que no se identificó evidencia específica que evalúe pacientes con TNE con enfermedad progresiva tras uso de octreótide, se optó por ampliar el criterio de "progresivo a octreótide" a "progresivo a cualquier línea de tratamiento incluyendo análogos de somatostatina. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Everolimus es un inhibidor selectivo de mTOR, que es una serina-treonina-quinasa clave, cuya actividad suele estar desregulada en varios tipos de cánceres humanos (EMA 2017, Thompson et al. 2012). Everolimus reduce los niveles del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que potencia los procesos angiogénicos del tumor (EMA 2017). METODOLOGÍA: Se incluyeron dos guías de práctica clínica (GPC) desarrolladas por NCCN (2017) y por CCO (2016): cinco evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS), una desarrollada por NICE, dos por CADTH y dos por SMC: y dos ensayos clínicos de fase III (RADIANT-3 y RADIANT-4). Respecto a las GPC seleccionadas en este documento, ambas GPC hacen en general recomendaciones favorables para el uso de everolimus en esta patología en base a los resultados de los estudios RADIANT-3 y RADIANT-4. RESULTADOS: Tomando en cuenta los resultados de ambos ensayos clínicos, la evidencia en general muestra que el uso de everolimus para TNE tiene un efecto en desenlaces clínicos intermedios subrogados como la sobrevida libre de progresión (SLP) y la respuesta objetiva. Este efecto. sin embargo. no se ha visto traducido, al menos en base a la información publicada disponible al momento, en un efecto sobre desenlaces clínicos finales, de alta relevancia clínica desde la perspectiva del paciente, como es la sobrevida global (SG) y la calidad de vida. Específicamente, no se ha encontrado diferencia entre el efecto producido por everolimus y el producido por el placebo para SG tanto en el RADIANT-3 como para el RADIANT-4. Para la calidad de vida no se tiene información del RADIANT-3, mientras que el RADIANT-4 no encuentra diferencias entre los grupos comparados. Este hecho, de falta de consistencia entre lo que se encuentra para variables subrogadas y los desenlaces clínicos finales, no permite interpretar los resultados clínicos de everolimus como un beneficio clínicamente relevante desde la perspectiva del paciente, especialmente ante el hecho que la SLP, y la respuesta objetiva no han probado ser predictores confiables, como se espera de las variables subrogadas, de la sobrevida global y de la calidad de vida. Ante estas debilidades en el sustento de la eficacia de everolimus en este tipo de patologías, es de relevancia notar la sólida evidencia acerca de que este medicamento genera una alta frecuencia de eventos adversos, especialmente los que ponen en riesgo la vida de la persona (esto es, eventos adversos serios). Además, para el caso de TNE pancreático, de hecho, se ha visto un incremento en la probabilidad de muerte durante el tratamiento con everolimus tres veces mayor que la que se dio con placebo, lo que debe ser esclarecido en futuros ensayos clínicos. Así, la incertidumbre en el balance riesgo-beneficio del medicamento se ve acentuada por su perfil de seguridad, especialmente debido a su asociación causal con eventos adversos serios y muertes durante el tratamiento. Esto, junto con el alto costo de everolimus, hace que haya un alto riesgo de que su perfil de costooportunidad sea desfavorable para un sistema público de servicios de salud, como es EsSalud. Así, en este momento, con la evidencia disponible, no se tienen argumentos técnicos suficientes para sustentar una recomendación de uso de everolimus como tratamiento en este tipo de pacientes. CONCLUSIONES: El uso de everolimus para TNE solo ha demostrado tener un efecto en desenlaces clínicos intermedios subrogados como la SLP y la respuesta objetiva. Este efecto, sin embargo, no se ha visto traducido, al menos en base a la evidencia disponible al momento, en un efecto en desenlaces clínicos finales, de alta relevancia clínica desde la perspectiva del paciente, como es la sobrevida global y la calidad de vida, para los cuales no se ha encontrado diferencia entre el efecto producido por everolimus y el producido por el placebo. Este hecho, de falta de consistencia entre lo que se encuentra para variables subrogadas y los desenlaces clínicos finales, no permite interpretar de los resultados clínicos de everolimus como un beneficio clínicamente relevante desde la perspectiva del paciente, especialmente ante el hecho que la SLP, y la respuesta objetiva no han probado ser predictores confiables, como se espera de las variables subrogadas, de la sobrevida global y de la calidad de vida. Ante estas debilidades en el sustento de la eficacia de everolimus en este tipo de patologías, es de relevancia notar la sólida evidencia acerca de que este medicamento genera una alta frecuencia de eventos adversos, especialmente los que ponen en riesgo la vida de la persona (EAS). Además, para el caso de TNE pancreático, de hecho se ha visto un incremento en la probabilidad de muerte durante el tratamiento con everolimus tres veces mayor que la que se dio con placebo, lo que debe ser esclarecido en futuros ensayos clínicos. La incertidumbre en el balance riesgo-beneficio del medicamento se ve acentuada por su perfil de seguridad, especialmente debido a su asociación causal con eventos adversos serios y muertes durante el tratamiento. Esto, junto con el alto costo de everolimus, hace que haya un alto riesgo de que su perfil de costooportunidad sea desfavorable para un sistema público de servicios de salud, como es EsSalud. Así, en este momento, con la evidencia disponible, no se tienen argumentos técnicos suficientes para sustentar una recomendación favorable de uso del everolimus como tratamiento en este tipo de pacientes. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de everolimus en el tratamiento de pacientes con tumor neuroendocrino gastrointestinal, pulmonar y de páncreas, de grado bajo o intermedio, metastásico con progresión a octreótide.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: tumores neuroendocrinos / Scientific evaluation report based on available evidence: neuroendocrine tumors

INTRODUCCIÓN: Los tumores neuroendocrinos (TNE) también conocidos como tumores carcinoides, constituyen un grupo heterogéneo de tumores, poco frecuentes, ya que representan el 1 al 2% de los tumores digestivos y el 0.19% de los tumores en general. Se originan en células neuroendocrinas con una amplia distribución, incluyendo ganglios y paraganglios, glándulas endocrinas (hipófisis, médula adrenal, páncreas), piel y numerosos órganos con células dispersas (tubo digestivo, tracto biliar, pulmón y bronquios, timo, sistema urogenital). La sobrevida depende principalmente del tamaño tumoral (influido por la velocidad de crecimiento y grado de diferenciación) y la presencia de metástasis. Los principales sitios de metástasis son los ganglios linfáticos del mesenterio, hígado, pulmón y peritoneo. TECNOLOGÍAS SANITARIAS EVALUADAS: Octreotide - Lanreotide - Sunitinib ­ Everolimus. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Al comparar Octreotide versus placebo como terapia antitumoral en pacientes portadores de TNE avanzados, con síndrome de carcinoide, se concluye que Octreotide no disminuye la mortalidad y probablemente se asocia a un mínimo o nulo aumento de los efectos adversos. Por su parte, al comparar Lanreotide con placebo, en pacientes con TNE digestivos avanzados, bien o moderadamente diferenciados se encuentra que Lanreotide probablemente no disminuye la mortalidad y probablemente no se asocia a efectos adversos severos. En el caso de Sunitinib, al compararse versus placebo en pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos avanzados bien diferenciados, la evidencia señala que Sunitinib disminuye la mortalidad y que los efectos adversos severos fueron menores en los pacientes que recibieron sunitinib. Al comparar Everolimus con placebo en pacientes con TNE avanzados, bien o moderadamente diferenciados, pancreáticos, con enfermedad en progresión, se concluye que Everolimus disminuye la mortalidad y aumentan los efectos adversos severos. Finalmente, al comparar everolimus con placebo en pacientes con TNE avanzados, bien o moderadamente diferenciados, digestivos (no pancreáticos) o pulmonares, con enfermedad en progresión, se puede afirmar que Everolimus no disminuye la mortalidad y aumenta los efectos adversos severos. ANÁLISIS ECONÓMICO: No se encontró evidencia de costo efectividad para lanreotide. En el caso de octreotide sólo se encontró un estudio de costo minimización que fue descartado por el CADTH debido a limitaciones metodológicas. En lo que atañe a sunitinib y everolimus si se encontró evidencia de costo efectividad. En estudio para Canadá, tanto sunitinib y everolimus resultaron ser no costo efectivos dado el umbral de costo efectividad de dicho país. En contraste, en estudios realizados para EE.UU y Reino Unido, los resultados indican que everolimus y sunitinib resultan costo efectivos. En particular, en el caso de Reino Unido everolimus y sunitinib resultan ser costo efectivos para tumores neuroendocrinos pancreáticos y everolimus es costo efectivo para tumores neuroendocrinos pulmonares y gastrointestinales, dado su umbral de costo efectividad. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: tumores neuroendocrinos / Scientific evaluation report on the available evidence: neuroendocrine tumors

INTRODUCCIÓN: Los tumores neuroendocrinos (TNE) también conocidos como tumores carcinoides, constituyen un grupo heterogéneo de tumores, poco frecuentes, ya que representan el 1 al 2% de los tumores digestivos y el 0.19% de los tumores en general. Se originan en células neuroendocrinas con una amplia distribución, incluyendo ganglios y paraganglios, glándulas endocrinas (hipófisis, médula adrenal, páncreas), piel y numerosos órganos con células dispersas (tubo digestivo, tracto biliar, pulmón y bronquios, timo, sistema urogenital). La sobrevida depende principalmente del tamaño tumoral (influido por la velocidad de crecimiento y grado de diferenciación) y la presencia de metástasis. Los principales sitios de metástasis son los ganglios linfáticos del mesenterio, hígado, pulmón y peritoneo. Conocer la incidencia y prevalencia exacta de este tipo de tumores es difícil porque hasta hace poco se contaba con escasos registros y las diferentes nomenclaturas utilizadas dificultan el análisis de los registros y las comparaciones de datos (2). Sobre la base del estudio desarrollado en población estadounidense, por el Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER), en el que analizaron retrospectivamente tanto la epidemiología como los factores pronósticos de todos los pacientes reportados con TNE desde 1973 al 2004 de este programa, se logró determinar una población portadora de esta patología de 35.618 casos. El 85% de los TNE se originan del tracto gastrointestinal, el 10% en pulmones, principalmente como carcinoide bronquial y el resto en laringe, timo, riñón, ovario, próstata y piel. La ubicación más frecuente en el tracto gastrointestinal, reportada por distintos estudios, se disputa entre el intestino delgado, recto y apéndice. La edad media de diagnóstico está en la quinta década de la vida y su pronóstico suele ser mejor que el de otros cánceres, especialmente aquellos del tipo "bien diferenciados". La incidencia global es un poco mayor en mujeres, con un 52%. Además, existen algunas localizaciones que se dan más frecuentemente en mujeres (estómago, apéndice y ciego) y otras en varones (duodeno, páncreas, yeyuno-íleon y recto). TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Octreotide; Se encuentra e indicado, acorde a ISP, para los siguientes subgrupos de pacientes: Tratamiento de pacientes con síntomas asociados con tumores gastroenteropancreáticos funcionales; Tratamiento de pacientes con tumores neourendocrinos avanzados del intestino o tumor primario de origen desconocido donde se han excluido los lugares de origen no intestinal. Lanreotide: Se encuentra registrado e indicado, acorde a ISP, para los siguientes subgrupos de pacientes: Tratamiento de los síntomas asociados a tumores neuroendocrinos (tumores carcinoides, vipomas, gastrinomas, glucagonomas e insulinomas). Sunitinib: Se encuentra registrado e indicado, acorde a ISP, para los siguientes subgrupos de pacientes: Tratamiento de tumores pancreáticos neuroendocrinos (pNET) bien diferenciados, no extraíbles por cirugía o metastásicos, con progresión de la enfermedad en adultos. Everolimus: Se encuentra registrado (ver número de registro en tabla 2) e indicado, acorde a ISP, para los siguientes subgrupos de pacientes: Tumores neuroendocrinos avanzados de origen gastrointestinal o pancreático. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Al comparar Octreotide versus placebo como terapia antitumoral en pacientes portadores de TNE avanzados, con síndrome de carcinoide, se concluye que Octreotide no disminuye la mortalidad y probablemente se asocia a un mínimo o nulo aumento de los efectos adversos. Por su parte, al comparar Lanreotide con placebo, en pacientes con TNE digestivos avanzados, bien o moderadamente diferenciados se encuentra que Lanreotide probablemente no disminuye la mortalidad y probablemente no se asocia a efectos adversos severos. En el caso de Sunitinib, al compararse versus placebo en pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos avanzados bien diferenciados, la evidencia señala que Sunitinib disminuye la mortalidad y que los efectos adversos severos fueron menores en los pacientes que recibieron sunitinib. Al comparar Everolimus con placebo en pacientes con TNE avanzados, bien o moderadamente diferenciados, pancreáticos, con enfermedad en progresión, se concluye que Everolimus disminuye la mortalidad y aumentan los efectos adversos severos. Finalmente, al comparar everolimus con placebo en pacientes con TNE avanzados, bien o moderadamente diferenciados, digestivos (no pancreáticos) o pulmonares, con enfermedad en progresión, se puede afirmar que Everolimus no disminuye la mortalidad y aumenta los efectos adversos severos. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Cirugía: Dependiendo del tipo, tamaño, diferenciación del tumor y presencia de metástasis, entre otras variables, puede recomendarse el tratamiento quirúrgico. Quimioterapia: Dependiendo de las características del tumor pueden recomendarse diversos esquemas de quimioterapia para el tratamiento de tumores neuroendocrinos.Terapias farmacológicas dirigidas: Las terapias dirigidas contra el cáncer son fármacos u otras sustancias que bloquean el crecimiento y la diseminación del cáncer al interferir en moléculas específicas. Entre estos medicamentos se encuentran Sunitinib, Bevacizumab, Inhibidores mTOR, Temsirolimus, Everolimus, entre otros. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Los resultados de la recopilación de la evidencia son presentados para cada una de las tecnologías evaluadas. La información presentada fue extraída de 17 revisiones sistemáticas publicadas entre los años 2012 y 2017. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Análisis de impacto presupuestal de everolimus más ciclosporina y prednisona comparado con micofenolato más ciclosporina y prednisona para la profilaxis del rechazo en los receptores de trasplante de corazón en Colombia / Budget impact analysis of everolimus plus ciclosporin and prednisone compared to mycophenolate plus ciclosporin and prednisone for rejection prophylaxis in heart transplant recipients in Colombia

Tecnologías evaluadas: Intervención: e verolimus más ciclosporina y corticoesteroide en pacientes con trasplante de corazón. Comparador: micofenolato más ciclosporina y prednisona. Población: Adultos receptor es trasplante de corazón por primera vez. Perspectiva: ercer pagador, que en el caso colombiano corresponde al Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS). Horizonte temporal: El horizonte temporal de este AIP en el caso base corresponde a un año. Adicionalmente se reportan las estimaciones del impacto presupuestal para los años 2 y 3, bajo el supuesto de la inclusión en el POS en el año 1. Costos incluidos: Costos de los medicamentos incluidos en la terapia de mantenimiento. Fuente de costos: SISMED. Escenarios: Se realizaron análisis de escenarios que contemplaron una tasa de inserción del nuevo tratamiento inferior al 100% como terapia de conversión más no de tratamiento de primera línea y diferentes tasas de crecimiento para los años 2 y 3. Resultados: En un escenario con tasa de inserción del 100% del nuevo tratamiento, el impacto resupuestal es de $1.492.857.500,75 para el año 1.(AU)

Análisis de impacto presupuestal de everolimus más ciclosporina y prednisona comparado con micofenolato más ciclosporina y prednisona para la profilaxis del rechazo en los receptores de trasplante de riñón en Colombia / Budget impact analysis of everolimus plus ciclosporin and prednisone compared to mycophenolate plus ciclosporin and prednisone for rejection prophylaxis in kidney transplant recipients in Colombia

Tecnologías evaluadas: Intervención: Everolimus más ciclosporina y corticoesteroide en pacientes con trasplante de riñón. Comparador: Micofenolato más ciclosporina y prednisona. Población: Adultos receptores trasplante de riñón por primera vez. Perspectiva: Tercer pagador, que en el caso colombiano corresponde al Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS). Horizonte temporal: El horizonte temporal de este AIP en el caso base corresponde a un año. Adicionalmente se reportan las estimaciones del impacto presupuestal para los años 2 y 3, bajo el supuesto de la inclusión en el POS en el año 1. Costos incluidos: Costos de los medicamentos incluidos en la terapia de mantenimiento. Fuente de costos: SISMED. Escenarios: Se realizaron análisis de escenarios que contemplaron una tasa de inserción del nuevo tratamiento inferior al 100% como terapia de conversión más no de tratamiento de primera línea y diferentes tasas de crecimiento para los años 2 y 3. Resultados: En un escenario con tasa de inserción del 100% del nuevo tratamiento, el impacto presupuestal es de $14.045.896.237para el año 1.

Análisis de impacto presupuestal de everolimus más tacrolimus y prednisolona comparado con tacrolimus y prednisolona para la profilaxis del rechazo en los receptores de trasplante de hígado en Colombia / Analysis of budget impact of everolimus plus tacrolimus and prednisolone compared to tacrolimus and prednisolone for rejection prophylaxis in liver transplant recipients in Colombia

Tecnologías evaluadas: Intervención: e verolimus más tacrolimus y corticoesteroide en pacientes con trasplante de hígado. Comparador: tacrolimus y prednisolona. Población: Adultos receptores trasplante de hígado por primera vez. Perspectiva: Tercer pagador, que en el caso colombiano corresponde al Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS). Horizonte temporal: El horizonte temporal de este AIP en el caso base corresponde a un año. Adicionalmente se reportan las estimaciones del impacto presupuestal para los años 2 y 3, bajo el supuesto de la inclusión en el POS en el año 1. Costos incluidos: Costos de los medicamentos incluidos en la terapia de mantenimiento. Fuente de costos: SISMED. Escenarios: Se realizaron análisis de escenarios que contemplaron una tasa de inserción del nuevo tratamiento inferior al 100% como terapia de \r\nconversión más no de tratamiento de primera línea y diferentes tasas de crecimiento para los años 2 y 3. Resultados: En un escenario con tasa de inserción del 100% del nuevo tratamiento, el impacto presupuestal es de $4.057.966.194 para el año 1.(AU)

Uso de imunossupressores (everolimo, sirolimo e tacrolimo) em transplantes pulmonares / Use of immunosuppressants (everolimus, sirolimus and tacrolimus) in lung transplants

Contexto: Os transplantes de pulmão salvaram mais de 378 vidas no SUS. Entretanto, os transplantes estão entre as trinta terapias mais dispendiosas acessíveis universalmente a toda população brasileira, reembolsadas pelo Sistema Único de Saúde do Brasil, SUS, e há crítica auto-limitação de órgãos e equipes transplantadoras disponíveis. Quase a metade deles apresenta episódios de rejeição que pode não responder aos tratamentos disponíveis no SUS. Além disto, 01 de cada 04 ou 05 transplantados pode desenvolver insuficiência renal em consequência do imunossupressor disponível no SUS. Estima-se que cerca de 300 transplantados poderiam ser beneficiados mediante resgate com alternativas terapêuticas. Perguntas: A incorporação de alternativas terapêuticas para a manutenção da imunossupressão em pacientes com pulmão transplantado, tais como tacrolimo, sirolimo e everolimo podem auxiliar a resgatar episódios de rejeição e eventos adversos graves, a qual custo e qual impacto orçamentário para o SUS? Evidências científicas: Duas das 13 meta-análises comparando ciclosporina e tacrolimo foram selecionadas. Estas incluíram os mesmos 03/30 estudos controlados randomizados, ECRs, já identificados. Dez ECRs com sirolimo e 06 com everolimo foram selecionados, com cada uma das alternativas terapêuticas mTOR. Quanto ao efeito das alternativas terapêuticas: Nas 02 meta-análises destes ECRs, tacrolimo ou ciclosporina não diferiram significativamente nas taxas de rejeição ou de ocorrência de progressão de insuficiência renal. (i) O tacrolimo auxiliou a reduzir mortalidade no 1º. ano pós-transplante. (ii) O estudo de sirolimo e everolimo associados com doses reduzidas de ciclosporina ou tacrolimo mostrou pouco ou nenhum impacto na sobrevida. (iii) Entretanto, a análise empírica dos últimos 224/252 transplantes pulmonares da coorte do InCor-HC/FMUSP mostrou que a probabilidade de sobrevida foi significativamente superior no 1º. ano do período de seguimento. Na coorte de transplantados que sobreviveram ao primeiro ano, observou-se a perda das diferenças de efeito e menor mortalidade na curva da ciclosporina, refletindo as graves condições de deterioro clínico e complicações que levaram ao switch destes pacientes para estas alternativas terapêuticas. O uso de tacrolimo e alternativas com mTORs no InCor-HC/FMUSP, de fato, proporcionou eficiente controle de episódios de rejeição em pacientes que se mostraram refratários ou tiveram eventos adversos, tais como a recidiva de rejeição, insuficiência renal ou intolerância. Discussão: O uso das alternativas terapêuticas varia com a tolerância dos pacientes e também podem causar eventos adversos. Por isto, observa-se uma dinâmica de trocas entre as alternativas visando superar os episódios de rejeição e de progressão de insuficiência renal. Embora a síntese da literatura não mostre taxa diferente de mortalidade entre os esquemas alternativos, estes diversos itinerários terapêuticos permitiram observar uma redução da significativa da mortalidade entre os 224 transplantados no InCor-HCFMUSP, sobretudo no 1º. Ano, resgatando-se os casos refratários. Esta experiência é comparável à evolução publicada na análise da base Heart & Lung Transplantation Registry da International Society, onde 69% dos transplantados são mantidos com alternativas. Decisão: Incorporar o uso dos imunossupressores (everolimo, sirolimo e tacrolimo) em transplante pulmonar, com terapia de resgate e conforme estabelecido em Protocolo do Ministério da Saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, dada pela Portaria SCTIE-MS nº 3, de 18 de janeiro de 2016, publicada no Diário Oficial da União nº 11 de 18 de janeiro de 2016.

Eficácia e segurança do sunitinibe para o tratamento de pacientes com tumor neuroendócrino pancreático não ressecável / Efficacy and safety of sunitinib in the treatment of patients with unresectable pancreatic neuroendocrine tumor / Eficacia y seguridad de sunitinib para el tratamiento de pacientes con tumor neuroendocrino de páncreas irresecable

INTENSIDADE DAS RECOMENDAÇ~EOS: Fraca contra a tecnologia. TECNOLOGIA: Sunitinibe. CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: Sunitinibe é um antineoplásico, inibidor de proteína quinase, que promove apoptose na célula maligna e reduz a proliferação. Ele é indicado para tratamento de pacientes com carcinoma de células renais, com tumores do estroma gastrointestinal após progressão da doença ou em casos de não tolerabilidade ao imatinibe, ou com tumor neuroendócrino pancreático (TNEP) não ressecável (aqueles que não podem ser operados). PERGUNTA: Sunitinibe é eficaz e seguro para o tratamento de pacientes com TNEP não ressecável? BUSCA E ANÁLISE DE EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram pesquisadas as bases de dados The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via Pubmed), Lilacs e Centre for Reviews and Dissemination (CRD). Foi realizada também busca manual nas referências dos estudos encontrados. Uma busca de Avaliações de Tecnologias de Saúde (ATS) foi realizada em sites da Rede Brasileira de Avaliação de Tecnologias e Saúde (REBRATS) e de agências internacionais como Agencias y Unidades de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (AUnETS/Espanha), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH/Canadá), National Institute for Clinical Excellence and Health (NICE/Reino Unido), Health Technology Assessment Programme (NIHR/Reino Unido) e Pharmaceutical Benefits Advisory Committee (PBAC/Austrália). Foram considerados elegíveis estudos de coorte, ensaios clínicos, revisões sistemáticas e avaliações econômicas realizados em qualquer região geográfica, com pacientes de ambos os sexos, maiores de 18 anos, portadores de TNEP não ressecável. Foram selecionados estudos que comparassem a utilização de sunitinibe a qualquer outra intervenção terapêutica, a placebo ou a grupos sem intervenção terapêutica. Como desfechos foram considerados sobrevida livre de progressão, sobrevida geral, tempo para resposta, taxa de resposta objetiva, duração da resposta e eventos adversos. RESUMO DOS RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS: Após leitura completa, foram selecionados cinco estudos, sendo um ensaio clínico fase III, dois ensaios clínicos fase II, uma comparação indireta pareada entre dois ensaios clínicos fase III e uma análise de custo- efetividade. A utilização desse medicamento proporcionou, em relação a placebo, maior sobrevida geral, maior sobrevida livre de progressão e melhor resposta ao tratamento. Comparado ao everolimo, não foram observadas diferenças significativas considerando a eficácia. Contudo, neutropenia e hipertensão foram significativamente mais associadas ao tratamento com sunitinibe comparado a everolimo. Ademais, a relação entre custo dos tratamentos e desfechos clínicos tende a desfavorecer o tratamento com sunitinibe. RECOMENDAÇÕES: Considerando a evidência científica disponível e sua qualidade metodológica, a intensidade da recomendação é fraca contra a utilização do sunitinibe como primeira escolha para tratamento de pacientes com TNEP não ressecáveis. Sua utilização somente é recomendada em casos de contraindicação ao tratamento com everolimo.(AU)

INTENSITY OF RECOMMENDATIONS: Weak against of technology. TECHNOLOGY: Sunitinib. CHARACTERIZATION OF TECHNOLOGY: Sunitinib is an antineoplastic, inhibitor of protein kinase inducing to malignant cell to enter apoptosis and reducing proliferation. It is indicated for the treatment of renal cell carcinoma, gastrointestinal stromal tumors after disease progression or in case of no tolerance to imatinib, and unresectable Pancreatic Neuroendocrine Tumor PNET (those that cannot be operated). QUESTION: Is sunitinib effective and safe for treating patients with unresectable PNET? SEARCH AND ANALYSIS OF SCIENTIFIC EVIDENCE: the databases The Cochrane Library (via BIREME), Medline (via Pubmed), Lilacs and Centre for Reviews and Dissemination (CRD) were searched. Manual search was also performed the references of the studies found. A search of Health Technology Assessments (HTA) was held in the Brazilian Network for Technology Assessment and Health (REBRATS) and international agencies as agencies y units of Evaluación de Tecnologías Sanitarias (AUnETS/Spain), Canadian Agency for Drugs sites and Technologies in Health (CADTH/Canada), National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE/UK), Health Technology Assessment Programme (NIHR/UK) and Pharmaceutical Benefits Advisory Committee (PBAC/ Australia). Eligible cohort studies and clinical trials, systematic reviews and economic evaluations conducted in any geographic region, with patients of both sexes aged over 18 years, with unresectable PNET were considered. Studies comparing the use of sunitinib any other therapeutic intervention, placebo or no treatment intervention groups were selected. Outcomes were considered as progression-free survival, overall survival, time to response, objective response rate, duration of response and adverse events. SUMMARY OF RESULTS OF SELECTED STUDIES: After thorough reading, five studies were selected: one phase III clinical trial, two phase II clinical trials, a matching-adjusted indirect comparison of two phase III clinical trials and a cost-effectiveness analysis. Compared with placebo, the use of this drug provided improved overall survival, progression-free survival and response to treatment. Compared to everolimus, no significant differences were observed in effectiveness. However, neutropenia and hypertension were significantly associated with sunitinib compared with the everolimus. Furthermore, the ratio of treatments cost and clinical outcomes tends to discourage sunitinib. RECOMMENDATIONS: Considering the available evidence and its methodological quality, the strength of the recommendation is weak against the use of sunitinib as first choice for treatment of patients with non-resectable PNET. Their use is only recommended in cases of everolimus contraindication.(AU)

LA INTENSIDAD DE LAS RECOMENDACIONES: Débil contra de la tecnologia. TECNOLOGÍA: Sunitinibe. CARACTERIZACIÓN DE LA TECNOLOGÍA: Sunitinibe és un agente antineoplásico, inhibidor de la proteína quinasa que conduce a célula maligna para entrar en apoptosis, reduciendo así la proliferación. És indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales, tumores del estroma gastrointestinal después de la progresión de la enfermedad o en caso de no tolerancia a imatinibe, y Tumores neuroendocrinos del páncreas (TNEP) no resecables (aquellos que no pueden ser operados). PREGUNTA: ¿Sunitinibe és eficaz y seguro para el tratamiento de pacientes con TNEP no resecable? BÚSQUEDA Y ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA: Fueron encuestados en las bases de datos The Cochrane Library (vía Bireme), Medline (víaPubMed), Lilacs y Centre for Reviews and Dissemination (CRD). Se realizó también búsqueda manual en las referencias de los estudios encontrados. Se llevó a cabo una búsqueda de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (ETS) en la Red Brasileña de Evaluación de Tecnología y Salud (REBRATS) y organismos internacionales como las agencias y unidades de Tecnologías Sanitarias Evaluation (AnETS/España), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH/Canadá), National Institute for Clinical Excellence and Health (NICE/Reino Unido), Health Technology Assessment Programme (INDH/Reino Unido) y Pharmaceutical Benefits Advisory Committee (PBAC/Australia). Se consideraron elegibles los estudios de cohortes y ensayos clínicos, revisiones sistemáticas y evaluaciones económicas realizadas en cualquier región geográfica, con pacientes de ambos sexos mayores de 18 años con TNEP no resecable. Se seleccionaron los estudios que compararon el uso de sunitinibe con cualquier otra intervención terapéutica, placebo o ningún grupo de intervención. Los resultados fueron considerados como la supervivencia libre de progresión, supervivencia global, tiempo de respuesta, tasa de respuesta objetiva, la duración de la respuesta y los efectos adversos. RESUMEN DE LOS RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS SELECCIONADOS: Después de la lectura minuciosa, se seleccionaron cuatro estudios: uno ensayo clínico de fase III, dos ensayos clínicos de fase II y una comparación indirecta emparejada entre dos ensayos clínicos fase III. En comparación con el placebo, el uso de este fármaco mostró una mejor supervivencia global, la supervivencia libre de progresión mayor y mejor respuesta al tratamiento. En comparación con everolimus, no se observaron diferencias significativas en la eficacia. Sin embargo, la neutropenia y la hipertensión se asociaron significativamente con sunitinibe en comparación con el everolimus. Además, la relación de costo del tratamiento y los resultados clínicos tiende a desalentar sunitinibe. RECOMENDACIONES: Teniendo en cuenta la evidencia disponible y su calidad metodológica, la fuerza de la recomendación es débil contra el uso de sunitinibe como primera opción para el tratamiento de pacientes con TNEP no resecable. Se recomienda su uso sólo en casos de contraindicación al tratamiento con everolimus.(AU)

Everolimo para tratamento do câncer de mama avançado na pós-menopausa / Everolimo for treatment of advanced postmenopausal breast cancer

Tecnologia: Everolimo (Afinitor®). Indicação: Câncer de mama avançado em mulheres na pós-menopausa, receptor hormonal positivo, HER2 negativo, após terapia endócrina prévia, em combinação com um inibidor da aromatase. Demandante: Novartis Biociências SA. Contexto: O câncer da mama é o tipo de câncer mais incidente nas mulheres em todo o mundo. No Brasil a estimativa do INCA para 2012 foi de 52.680 novos casos (incidência). A prevalência do câncer de mama no Brasil é de 0,22%. Assim, temos atualmente 222.249 casos no país (prevalência). Destes, 4.644 seriam pacientes na pós-menopausa (62,8%), receptor hormonal positivo e HER-2 negativo (60,5%) e com câncer avançado estágio IV (5,5%). Após terapia primeira linha em fase metastática, cerca de 95% das pacientes apresentarão progressão da doença. A partir daí, o demandante estimou a população de 4.412 pacientes do sexo feminino, pós-menopáusicas, com câncer de mama avançado RH positivo e HER-2 negativo, após progressão a hormonioterapia de primeira linha em todo o Brasil. Importante destacar que a sobrevida em 5 anos, considerando somente pacientes em estádio avançado (estágio IV), chega a apenas 13% - 15%. Pergunta: O uso do e verolimo é eficaz, seguro e custo- efetivo em mulheres pós-menopáusicas com câncer de mama avançado em combinação com um inibidor da aromatase, após terapia endócrina prévia, quando comparado ao exemestano em monoterapia? Evidências científicas: O demandante apresentou 6 estudos, porém destes só 3 foram considerados na análise: um estudo clínico fase II sobre dose, o único ensaio clínico fase III sobre o tema - o estudo BOLERO - 2 e uma análise post-hoc do BOLERO - 2 que avaliou qualidade de vida. O estudo de fase III foi multicêntrico e randomizado com pacientes com câncer de mama avançado, receptor hormonal positivo, HER-2 negativo, refratárias a inibidores da aromatase não-esteroidais, comparando a adição de everolimo à terapia hormonal com exemestano versus exemestano em monoterapia. A sobrevida livre de progressão foi de 6,9 meses para o grupo everolimo mais exemestano versus 2,8 meses para o grupo placebo mais exemestano (HR 0,43; IC 95% 0,35 a 0,54; p<0,001). Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos na sobrevida global e no status de qualidade de vida. Avaliação econômica: Foi apresentado um modelo de custo- efetividade baseado num modelo de Markov. A razão de custo efetividade incremental foi de R$ 71.484.63 por ano de vida ganho na perspectiva do SUS, e de R$ 66.907,58 por ano de vida ganho na perspectiva da sociedade. Avaliação de Impacto Orçamentário: No primeiro ano o gasto estimado foi de R$ 101.899.786, e de R$ 576.326.638 para os próximos 5 anos. Recomendação: A CONITEC não recomendou a incorporação do medicamento everolimo para câncer de mama considerando que há apenas um estudo clínico, pequena magnitude do efeito primário - 4 meses de sobrevida livre de progressão, sem efeitos em sobrevida global, alto impacto orçamentário e alta relação de custo-efetividade incremental.

Evaluación de la eficacia y seguridad del tratamiento del cáncer avanzado de células renales con everolimus / Efficacy and safety of everolimus for the treatment of advanced kidney cancer

INTRODUCCIÓN: El cáncer renal es una patología oncológica que ha ido en aumento en los últimos años. Representa el 2% a 3 % de todos los canceres, el número de casos nuevos de la enfermedad fue de 1958 casos en el quinquenio 2002-2006. El tratamiento sistémico se basa en la utilización de fármacos dirigidos a inhibir el crecimiento tumoral y las metástasis. OBJETIVOS: Evaluar la eficacia y seguridad de Everolimus para el tratamiento cáncer de riñón avanzado, para así considerar su posible la inclusión en el Formulario Terapéutico de Medicamentos (FTM). MÉTODOS: Se buscaron revisiones sistemáticas cuyo objetivo fuera evaluar el tratamiento del cáncer renal avanzadas y que incluyeran como estrategia terapéutica de segunda línea a Everolimus (luego del fracaso del tratamiento con Sunitinib o Sorafenib). Se planificó realizar luego una búsqueda sistemática de ensayos clínicos randomizados y controlados (ECAs) posteriores al último incluido en la revisión. También se evaluaron informes de evaluación de tecnologías de Agencias extranjeras. Todas las publicaciones fueron estudiadas y su calidad evaluada. RESULTADOS: Los resultados se basan fundamentalmente en una ECA de buena calidad que enroló a 410 pacientes. La Sobrevida Libre de Progresión (SLP) fue significativamente mayor en el grupo con Everolimus, [Hazard Ratio (HR) 0.30, 95% IC 0.22-0.40, p<0.0001]; la mediana de SLP fue 4.0 meses [95% IC 3.7-5.5] vs 1.9 [1.8-1.9] meses. La respuesta al tratamiento fue significativamente mayor en el grupo tratado con Everolimus (66.8%) en comparación con placebo (32.4%). La mediana de Sobrevida Global fue de 14.8 meses en el grupo tratado con Everolimus y 14.4 en el placebo (NS). La presencia de efectos adversos graves asociados a Everolimus fue de 5%. DISCUSIÓN: La evidencia existente demuestra que el Everolimus incrementa significativamente la sobrevida libre de progresión y la tasa de respuesta en los pacientes tratados en comparación al placebo con un nivel de seguridad aceptable para los pacientes. No está demostrado que incremente la sobrevida global en forma significativa. No hay estudio que comparen su eficacia con los fármacos de primera línea que son las alternativas terapéuticas en nuestro medio (Sunitinib y Sorafenib). CONCLUSIONES. No existe suficiente evidencia que justifique recomendar la incorporación del Everolimus al FTM.(AU)

INTRODUCTION: Cancer of the kidney is a neoplastic condition which incidence has increased over recent years, reaching 2% to 3% of all types of cancers. The number of cases in Uruguay reached 1958 cases in the period 2002 to 2006. Systemic treatment is based on the use of drugs aimed at inhibiting tumour growth and metastasis. OBJECTIVES. To assess the efficacy and safety of Everolimus for the treatment of advanced kidney cancer, to consider its possible inclusion in the Uruguayan National Formulary. METHODOLOGY: A search of the scientific literature was performed looking at the treatment of advanced kidney cancer including Everolimus as a second-line of treatment (after failure with Sunitinib or Sorafenib). An assessment of all randomized controlled trials (RCTs) found in the search was done. In addition, assessment reports of international technology agencies were also evaluated. All publications were studied and its quality assessed. RESULTS: The only good quality RCT obtained included 410 patients. Progression-free survival rate (PFSR) was significantly higher in the group treated with Everolimus, [Hazard Ratio (HR) 0.30, 95%CI 0.22-0.40, p <0.0001], median PFSR 4.0 months [95%CI 3.7-5.5] vs 1.9 months [95%CI 1.8-1.9]. Treatment response was significantly higher in the group treated with Everolimus (66.8%) compared to placebo (32.4%). Median overall survival was 14.8 months in the Everolimus-treated group compared to 14.4 months in the placebo group (NS difference). The presence of serious adverse events associated with Everolimus treatment was 5%. DISCUSSION: The existing evidence indicates that Everolimus significantly increases progression-free survival rate and response rate in patients, compared to placebo, with an acceptable level of safety. There was no significant difference in overall survival rate. No studies were found comparing Everolimus efficacy against first-line therapeutic alternatives such as Sunitinib and Sorafenib. CONCLUSIONS: There is insufficient evidence to justify the inclusion of Everolimus in the Uruguayan National Formulary.(AU)